Cleopatra Sira fue hija de Antíoco III el Grande, rey de Siria, y Laodice III; por tanto, era hermana de Seleuco IV Filopátor y Antíoco IV.

En 193 a. C. se casó con el faraón Ptolomeo V. Fue sólo un matrimonio político, para que Egipto quedara como aliada de Siria. Antíoco III entregó algunas provincias, entre ellas Judea, como pago de la dote de su hija. Tuvieron dos hijos, Ptolomeo VI y Ptolomeo VIII; y una hija Cleopatra II.

En el año 187 a. C., fue designada visir y a la muerte de su marido en el año 180 a. C., gobernó en nombre de su hijo Ptolomeo VI. Mantuvo una buena relación con elImperio seléucida, especialmente con su hermano Seleuco IV con el cual murió casi simultáneamente dejando dos hijos y una hija, los cuales serían objeto de codicia del tío de ellos y hermano de Cleopatra y Seleuco, Antioco IV Epifanes, el cual, cuando capturó a su sobrino no lo ejecutó por el recuerdo de su hermana.